? ?原發性肝癌（primary liver cancer, PLC）是全球常見惡性腫瘤之一，主要包括肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）和肝內膽管細胞癌，其中HCC占75%~85%。2020年，全球新發肝癌905 677例（居惡性腫瘤第6位）、死亡830 180例（居惡性腫瘤第3位），其中我國新發410 038例（占全球45.3%）、死亡391 152例（占全球47.1%）。如何有效地降低HCC的疾病負擔已成為我國亟待解決的重大公共衛生問題。盡管近年來診療技術不斷進步，但HCC患者5年生存率并不理想，主要原因是大多數患者因為癥狀而就診時疾病已經處于晚期，錯過了根治性治療的機會。為此，亟需加強HCC高危人群的篩查與監測，從而在HCC發生的早期階段進行臨床干預。
????在結束不久的亞太消化疾病周（Virtual Asian Pacific Digestive Week 2021）會議期間，上海交通大學醫學院附屬新華醫院范建高教授應邀參會并就“非酒精性脂肪性肝炎相關肝細胞癌（nonalcoholic steatohepatitis related hepatocellular carcinoma）”作專題報告。范建高教授的演講聚焦NAFLD相關HCC的患病率、危險因素、臨床特征、預測因素、發病機制，以及代謝紊亂和NASH對慢性乙型肝炎患者HCC發病的影響。其后印度的Ajay Duseja教授就NAFLD相關HCC的篩查的理由、時機以及對策（Surveillance for HCC in NAFLD: why, when and how?）作了精彩報告。
????由于乙型肝炎疫苗接種率的提高和抗病毒藥物對乙型肝炎病毒的有效抑制，以及丙型肝炎病毒被直接作用抗病毒藥物（DAA）的成功根除，慢性乙型肝炎和丙型肝炎的疾病負擔已得到有效控制。然而，2017年全球肝癌相關死亡人數較2012年增加了16%，盡管慢性乙型肝炎和丙型肝炎至今仍是HCC發病率和死亡率的主要原因，但病毒性肝炎相關肝癌發生率現趨于穩定并有下降趨勢，而年齡標化的非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）相關HCC的死亡率每年增加1.42%。NAFLD及其嚴重類型非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）是目前全球范圍內上升速度最快的引起HCC的病因，NAFLD/NASH現已成為美國、英國、德國、印度、法國和中東等國家和地區HCC越來越重要的病因，2030年全球NASH相關HCC的發病率將比2015年增加150%左右。
????NASH相關肝硬化患者HCC發病率為10例/1000人年至15例/1000人年，而無肝硬化的NAFLD患者HCC發病率為0.1/1000人年至1.3/1000人年。由于NASH是一種有創的肝活檢組織學診斷，臨床上不容易獲得NASH患者可靠的HCC風險數據，并且通常只有部分嚴格選擇的患者才愿意肝活檢。但可以推測NASH患者HCC風險高于單純性脂肪肝患者，并且NAFLD患者HCC的風險與肝纖維化程度相關。一項基于全球數據的系統綜述顯示，NAFLD患者每年全因死亡率為15.44‰，其中肝硬化和HCC相關死亡率（0.77‰）顯著低于心血管疾病死亡率（4.79‰）；NASH患者每年肝病死亡率（11.77‰）和全因死亡率（25.56‰）顯著增高。NAFLD患者肝硬化和HCC相關死亡率以及全因死亡率都隨著肝纖維化程度的加重而不斷增高。
????肥胖、糖尿病、代謝綜合征、PNPLA3、TM6SF2、GCKR、MBOAT7、HSD17B13等基因多態性是NAFLD的危險因素，也是NAFLD相關HCC以及乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病患者發生HCC的獨立危險因素。肝脂肪變的相關脂毒性、氧化應激、代謝性炎癥、腸道菌群紊亂和免疫監控功能受損、膽汁酸異常、肝硬化等都可誘導肝細胞發生癌變。這些因素可以解釋在無肝硬化的情況下NAFLD與HCC之間可能存在的內在聯系。臨床上，30%~50%的NAFLD相關HCC發生在沒有肝硬化的患者中，合并NAFLD的慢性乙型肝炎患者HCC可能更易發生在無肝硬化的個體。并存的NASH是肝活檢證實的慢性乙型肝炎患者隨訪中HCC發生率增加和肝移植需求增高的獨立預測因素。從基數巨大的肝硬化前期NAFLD患者中有效篩選出HCC高風險的人群從而提高肝癌篩查準確性是當前的巨大挑戰。
????目前國際上還缺乏有效的策略能將多種危險因素和肝纖維化分期評估結合到HCC風險計算器中來評估NAFLD患者HCC風險。研發此類工具將有助于進行HCC的風險分層，識別無肝硬化的NAFLD相關HCC高危人群，以及基于癌癥風險的個體化監測策略。當存在潛在的治愈方法時，對HCC高危人群進行有效的篩查可以為早期診斷提供機會。與其他慢性肝病相比，NAFLD患者HCC篩查面臨更大的挑戰，風險分層和基于風險監測的HCC精準篩查可望提高NAFLD患者HCC篩查準確性并可能降低HCC死亡率。
????2020年，美國胃腸病學會理事會和臨床實踐指南更新委員會委托Rohit Loomba等4位教授對NAFLD患者HCC的風險進行循證回顧，就NAFLD患者的肝癌風險、篩查和干預等幾個關鍵臨床問題提供具體的建議和指導。該專家共識建議：所有NAFLD相關肝硬化患者都應該篩查HCC；無創肝纖維化評估指標提示進展期肝纖維化或肝硬化的NAFLD患者應該考慮篩查HCC；無進展期肝纖維化的NAFLD患者不常規推薦篩查HCC；對于NAFLD相關肝硬化患者通過腹部超聲篩查HCC時，應記錄超聲評估肝臟結節樣病變的質量和可靠性；當由于肥胖、脂肪肝等原因導致超聲篩查肝癌的質量不佳時，推薦通過計算機斷層掃描或磁共振成像掃描監測肝癌，同時抽血檢測甲胎蛋白；NAFLD相關肝硬化患者應該及時戒煙并限制飲酒和戒酒；合并進展期肝纖維化肝硬化的NAFLD患者需要通過調整生活方式和藥物治療來優化糖尿病和血脂異常的管理，并需要通過改變生活方式、減肥藥物、內窺鏡或外科手術減肥來控制體重。
????總之，NAFLD特別是NASH將逐漸成為HCC最常見的病因，優化NAFLD患者的HCC篩查策略至關重要。通過具有NAFLD特異性的HCC危險因素和預測因子對伴或不伴肝硬化的NAFLD患者進行HCC風險預測，將有助于對NAFLD患者進行HCC的風險分層，并針對不同的HCC風險類別制定合理且有成本效益的檢測策略，當然對于HCC高危人群應加強體重和糖脂代謝紊亂的控制，并重視通過改變生活方式減肥以及二甲雙胍、他汀類藥物、阿司匹林等藥物防治NAFLD相關HCC的臨床研究。
（來源：《國際肝病》編輯部）
